DQ和URS是一回事嗎

確認（qualification）和驗證（validation）是制藥企業基本的質量活動，并且已經成為法規
要求。確認與驗證的范圍和定義有所不同：確認主要針對設備、人員和供應商；而驗證則是
將經過確認的人員、設備、物料、軟件、程序等整合在一起，證明整個工藝或方法能夠達到
既定目的；因此，確認是驗證的步驟之一，通常用“驗證”來統稱確認和驗證活動。
驗證在中國推廣已經有超過十年的時間，大大提高了制藥企業的質量保證水平。目前國外的
驗證又有新的發展趨勢，越來越科學合理。筆者結合對多個國內制藥企業審計中發現的問題，
以壓片機的確認為例，討論確認的組織、連接、檢查項目以及一些難點的解決方案。
首先，需要明確法規對驗證的要求，對驗證過程中涉及的文件做一個分類：哪一些是法規強
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制要求的 GMP 文件？所謂的GMP 文件一是在法規中明確指出的文件，二是為達到法規符
合性而產生的文件。比如， 21CFR211.56(d)中規定的“sanitization procedures”（清潔衛生程
序）和21CFR211.101(c)(2)中規定的“batch production record”（批生產記錄）[1]；“qualification”
（確認）和“validation”（驗證）的文件和記錄也屬于GMP 文件。GMP 文件的編制和內容
應符合法規要求，遵循一定程序通過，并且有記錄證明其得到有效執行。[9]
根據良好工程規范（GEP）和良好管理實踐等產生的其它一些文件，并非達到法規符合性所
必須的。這部分文件包括用戶規格要求（URS）和試車文件（commissioning）等。各個國
家之間的法規也有區別，例如，驗證主計劃（VMP）和設計確認（DQ）在歐盟屬于法規要
求的文件[2]，在美國則屬于良好工程規范的文件。圖1 顯示確認和驗證過程中涉及的文件之
間的關系。由圖1 可以看到，URS、FAT 等文件雖然不是GMP 強制要求的文件，但卻對確
認和驗證工作起到重要的支持作用。非GMP 文件與GMP 文件一起，共同構成制藥企業完
整的質量活動。
其次，需要注意試機、試驗以及確認之間的區別和聯系。試驗是一個研究各種可能性以尋找
解決方案的過程；而確認是一個獲取證據（evidence）以證明與法規、工藝和要求的符合性
的過程。在時間順序和操作順序上，確認在試機和試驗之后。在確認之前，往往經過多次試
運行，確定條件，設備廠家來人安裝時進行的試機也是探索條件的一個好時機。然后在確認
時獲取設備運行穩定并且符合要求的證據（記錄），作為法規資料（evidence of compliance）。
因此，確認是一個獲取證據的過程，切忌在確認過程中進行各種不確定的試驗。
再次，IQ、OQ 和PQ 方案可以是單獨的文件，也可以將IQ 和OQ 合并形成IOQ，或者將
OQ 和PQ 合并形成OPQ；但一般不建議將三者合并形成IOPQ。因為PQ 與工藝關系大，
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比較復雜；如果三者合并，而執行過程中PQ 過不了、甚至需要更改方案的話，IQ 和OQ 部
分也無法批準，機器無法使用。實際上IQ 主要由工程部門負責，OQ 主要由生產部門負責，
PQ 主要由QC 負責。適當的合并可以節省審批時間，但過分的合并則會加大風險。
用戶需求規格（URS）和設計確認（DQ）
URS 一般由用戶自己編寫，也可以由設備供應商編寫；隨后由用戶的項目經理、驗證人員
以及質保部門共同審批，作為采購合同的有機組成部分。最終雙方達成的URS，往往是多
次反復協商的結果，版本號也幾經變遷。下面是壓片機URS 一般包括的內容：
表 1 – URS 內容列表
序號 項目 詳細內容
1 URS 審批頁用戶的項目經理、驗證人員以及質保部門共同審批簽名。
2 項目概述壓片機生產的產品所針對的市場和適用法規。
3 工作要求? 使用壓片機生產的產品種類、物料特性、期望產量等；
? 壓片機的工藝要求和控制范圍要求，從進料、預壓、主壓到出
料、篩片、金屬檢測等，是否有特殊工藝，如真空上料等，主
要控制參數的要求范圍，如主壓片力的范圍；
? 機器密閉性、模具更換方便性、可清潔性的要求；
? 輔助設備的要求，如吸塵器、篩片機和金屬檢測器等；
? 操作方式和操作界面的要求，如采用 PLC 控制或按鈕控制；
? 對人員、機器、產品和數據的保護要求；
? 壓片機所使用的環境和安裝地點的描述，包括平面圖、潔凈度、
消毒清潔程序、噪音等。
4 約定? 項目時間表；
? 主要部件的優選供應商、電力和動力要求、與軟件的相容性等；
? 工作時間和維護時間；
? 與物料接觸部分的材質；
? 儀器儀表的校準；
? 對壓片機使用壽命的期望；
? 書面維護計劃的要求，潤滑劑的選擇；
? 對說明書、圖紙和主要部件規格資料的要求；
? 控制電磁輻射和噪音等；
? 機器銘牌、電路標記、管道標記、安全標志等等。
5 服務? 供應商應指定專門的項目負責人；
? 供應商應允許用戶進行審計；
? 工廠驗收測試（FAT）；
? 送貨服務，裝箱清單等；
? 技術支持和售后服務。
一份編寫良好的 URS，不僅考慮工藝要求，而且考慮與GMP 的符合性以及驗證要求。有幾
個值得注意的地方：第一，在確定壓片機生產的產品種類時，同一時期在同一臺壓片機生產
的產品品種最好不要超過三個，否則產品分隔和清潔驗證會存在很大問題。第二，選用供應
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商推薦的一些新功能時，應考慮這些功能是否可驗證；如某些供應商使用的壓片力監測機制
無法校準，進而無法驗證，那么在審核URS 的時候可以很容易地發現這一點。第三，需要
關注輔助設備的性能，例如許多廠商聲稱設備符合GMP 的密閉性要求，但配套的是普通工
業吸塵器，出口濾器不能阻止藥粉散播到空氣中；在這種情況下，在URS 中規定采用合適
類型的吸塵器并且將吸塵器放置在獨立房間內，可以很好地滿足GMP 要求。第四，盡早提
出說明書、圖紙、主要部件規格資料以及維護計劃的要求，以方便供應商收集資料。第五，
如果后續的驗證要求對供應商進行審計，那么也應當在URS 中提出審計范圍和審計要求，
以方便相應人員安排行程。第六，美國GMP 要求機器盡量使用食品級潤滑劑[3, 4]，應在URS
中提出，以方便供應商推薦合適的品牌和型號。第七，可與供應商約定盡量使用出廠日期在
一年以內的儀表，以降低購買后的校準需求。
DQ 一般針對定制系統進行，例如水系統、空調系統、軟件等等。對于壓片機這類批量生產、
變化較小、買來就用的商品（off-the-shelf，OTS），是否進行DQ 由用戶的VMP 決定；大部
分用戶只有URS，而不做DQ。如果VMP 中沒有對DQ 做出規定，也沒有DQ 管理的SOP，
那么就說明廠家目前所針對的市場沒有這方面的法規要求；這種情況下，是否做DQ 完全由
用戶的意愿決定。
如果制藥企業原來針對的是中國市場，隨后想開發其它國家市場，是否有必要對現有設備重
新做DQ 呢？答案是否定的。DQ 的目的是在設計階段確認設計與GMP 和使用用途的符合
性。如果設備已經開始用了，IQ、OQ 和PQ 已經證明與GMP 的符合性，使用情況也很清
楚了，DQ 還有什么意義呢？如果DQ 失敗，現有設備是不是應該馬上停止使用？實際上，
已經使用的系統屬于“已有系統（Legacy System）”，制藥企業可在VMP 中對已有系統的驗
證做出規定，例如在再驗證時補充部分OQ 和PQ、回顧以前的使用情況和偏差等等。如果
需要對現有系統進行評估和改造，可以進行差距分析（Gap Analysis），確定改造方案后再進
行新方案的DQ。
DQ 的主要目的有三個，一是確認是否符合URS，二是確認是否符合VMP，三是確認是否
符合GMP。對于制藥用水系統和空調系統這類特別重要又比較復雜的系統，DQ 涉及適用
性、有效性、可制造性、可靠性、可維護性、安全性、生產率和其它因素的確認，可以委托
給第三方進行。OTS 商品的DQ 就是對URS 各項要求的確認。簡單地說，URS 中的各項陳
述就是DQ 的接受標準。一份編寫良好的URS 應考慮VMP 和GMP 的要求，這樣DQ 與
URS 的各個部分可一一對應。在DQ 中涉及產品分隔和清潔驗證的檢查，可以將VMP 中的
相應部分直接拷貝過來。
安裝確認（IQ）和操作確認（OQ）
IQ 和OQ 篇幅雖大，結果卻比較簡單。下面是壓片機IQ 和OQ 的基本檢查項目。
表 2 – IQ 檢查項目和描述
序號 IQ檢查項目詳細內容
1 設備和主要部件確認/
設備布置確認
設備型號、生產商、序列號、安裝位置和安裝布置圖。
2 公用工程確認公用工程符合要求，包括水、電、汽等。應記錄實際測
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量的數據，如電壓、頻率等。
3 文件和規格檢查與設備有關的所有技術文件，包括主機說明書和合格
證、輔機說明書、模具維護說明書、主要部件的說明書
或規格表等。
4 圖紙確認圖紙標題、編號、版本號和日期以及圖紙保存位置。已
批準的圖紙或竣工圖準確代表已安裝的系統，如有差
異，也已經在圖紙上標注。
5 備件清單和模具/
更換部件清單
列出已購買并且到位的所有設備模具/更換部件。
兩年易耗品的清單。
6 儀表和校準確認列出設備上的所有儀表，確認已經編號并根據校準管理
程序分類。所有儀表都已經根據校準管理程序進行校
準。校準使用的參考標準可追溯到國家標準。
7 潤滑劑確認列出設備上所有潤滑點。使用的所有潤滑劑都已記錄下
來，并且確定每一種潤滑劑都符合其特定用途。應使用
食品級潤滑油，除非食品級潤滑油會影響某個系統的性
能，不在工作空間內或附近使用，并且市場上沒有相應
的食品級潤滑油。潤滑油不應當帶來污染的風險。
8 維護計劃確認已經從設備供應商獲得詳細的維護計劃。包括主機、各
個部件、輔機和模具的維護。
9 建造材料/
產品接觸表面確認
檢查建造材料和產品接觸表面的材質證明，確認所有建
造材料符合設計要求，所有產品接觸表面都符合工藝要
求并且不影響產品質量和安全。
由上面內容可以知道，IQ 主要是對校準、維護、證明和資料的檢查。
IQ 中很大部分是第3 部分，即對文件和規格表的檢查。這部分對設備維護尤其重要。筆者
審查過多個國內制藥設備廠家的說明書，發現其中重要部件的維護說明經常遺漏或者與部件
生產商的說明有出入，如減速機油的型號選擇、真空油的更換頻率、不同軸承的潤滑方案等；
另外，輔機和模具經常缺乏維護說明。這些內容的缺失可能影響用戶的使用和維護，導致故
障率上升或者不正確的維護；例如軸承加速磨損，潤滑劑選擇錯誤從而影響機器性能，甚至
還有客戶用食用油保存模具的情況。用戶應當向設備制造商獲取部件生產商的說明書，才能
得到比較正確的說明。如果某個繼電器或軸承壞了，根據規格表可以很快從當地買到可替代
的型號，而不必等待從廠家郵寄配件。
IQ 中另一個工作比較繁重的部分是第4 部分，即圖紙確認。應根據圖紙逐項檢查機器，確
認其與圖紙的符合性。這部分檢查也是對維護人員和操作人員進行培訓的好機會。
與產品接觸的表面，不銹鋼應獲取材質檢測證明；硅膠管一般都有 USP 符合性資料；塑料
或其它材質，至少應當獲取MSDS。
表 3 – OQ 檢查項目和描述
序號 OQ檢查項目詳細內容
1 IQ 確認 IQ工作已經成功完成，如果有任何偏差，在繼續進行
OQ 工作之前也已經得到滿意解決。
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2 設備儀表校準確認確認在 IQ 部分中確認的所有系統的儀表在執行OQ 工
作時，仍然在校準有效期內。
3 測試儀表校準確認根據校準管理程序，列出、定義和分類在執行OQ 時使
用的所有測量儀表。所有測量儀表已經根據校準管理程
序進行校準。校準使用的參考標準可追溯到國家標準。
4 相關SOP 和培訓確認有關操作、清潔和維護的 SOP 至少處于草案狀態。記
錄所有相關SOP，包括SOP 編號、名稱和生效日期。
所有涉及執行OQ 的人員都已經就相關的SOP 得到適
當培訓，并且記錄所述培訓。
5 模具安裝和機械操作確
認
模具安裝和拆卸方便、安全。安裝好的模具穩固、對齊
良好?；緳C械操作方便、安全。
6 安全設備/報警裝置/聯鎖
裝置確認
確認與系統有關的所有安全設備、報警和聯鎖裝置都正
常工作。如果某項測試可能對人員或機器造成危險，那
么應當在OQ 方案中注明不進行所述檢查。
7 斷電后重啟確認斷電后，在操作人員采取操作前，機器不自動恢復運行。
如果有數據保護功能，則應當啟動。
8 基本操作確認/
PLC 操作確認
通過按鈕或 PLC，測試機器的基本操作。如果是使用
PLC 進行控制，則應測試PLC 的大部分功能。
9 軟件版本和PLC 密碼保
護確認
確認系統的軟件版本，并確認只有授權人員才能更改關
鍵參數。
10 轉速確認在轉臺和強迫加料裝置的轉速上限和轉速下限，轉速實
際值與設定值的差異不超過±20%
11 PLC 符合性確認對供應商有關 PLC 控制系統的設計、建造的程序和測
試結果的審計，將審計報告附到驗證記錄中。I/O 測試
報告審核。上述第8、9、10 部分達到接受標準。
12 空轉操作確認確認壓片機能夠長時間在穩定條件下空轉。轉速設定見
后文。應測量主電機和減速機表面的溫升。
對于制藥企業而言，PLC 的驗證是一個很頭疼的問題，因為制藥企業本身很少有技術力量查
看PLC 源代碼以及進行I/O 測試。過去有制藥企業要求設備生產商出具證明，表示PLC 經過
驗證，從而免除制藥企業的驗證工作；目前FDA 已經完全不接受這種做法，堅持要求制藥企
業必須為PLC 驗證采取適當的措施。不過FDA 允許制藥企業在審計設備生產商的設計流程后，
批準設備生產商的程序設計，用審計工作代替部分PLC 的IQ 和OQ 工作。[5, 6]
PLC 分為軟件（程序）和硬件（電路板、接線等）。應當在IQ 中檢查電路圖與實際安裝是否
相符，要求設備廠家出具I/O 檢測報告以確認接口正確，在OQ 中執行大部分功能以實現對
軟件的檢查。但如果PLC 較復雜，無法測試全部功能，這樣做仍然是不足夠的。
第 11 部分為關于PLC 符合性檢查，其中涉及對設備生產商PLC 設計過程（流程管理、圖
紙、源代碼和檢測報告）的審計。這是一個雙重檢查（double check）的設置，符合FDA 最
近的趨勢。從風險評估的角度看，比較簡單的PLC 系統，或者設備廠家已經提供比較詳細
的證明和測試資料，并且OQ 基本已經測試PLC 的基本所有功能，可以不進行審計或僅進
行書面審計；如果PLC 設計相對復雜，而且廠家提供的資料也不詳細，OQ 無法測試全部功
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能，現場審計是必要的。事實上，可以進行審計的時機有很多，包括第一次訪問/審計、維
護性訪問/審計、員工派廠培訓等等。確認前來不及進行審計的，可以先進行調查問卷
（questionnaire），即書面審計，在以后訪問中對調查問卷進行復核，或者委托第三方審計。
設備的自動化并不是越高越好，有適當的自動化程序并且可驗證的設備才是最好的。PLC
軟件的某些設計可能觸發21CFR11（電子記錄和電子簽名）的要求。制藥企業應對照FDA
指南，檢查PLC 軟件設計是否觸發21CFR11 的要求；如果觸發，設備廠商能否提供符合性
證據。[7]
性能確認（PQ）
PQ 與用戶藥品工藝有比較大的關系，實際上是工藝驗證（PV）的預演，大多數情況下用安
慰劑進行（即使用實際生產的配方，只是活性成分用其它成分代替），其配方、時間、取樣
方案和檢測方法與工藝有很大關系。另外，針對中國市場的應符合中國藥典的最低要求，針
對美國市場的應符合美國藥典的最低要求。因此，PQ 方案一般由制藥企業自己制作。
表 4 – PQ 檢查項目和描述
序號 PQ檢查項目詳細內容
1 IQ 和OQ 確認 IQ和OQ 在進行PQ 前都已完成，如有偏差也已經得到
解決。
2 儀表和校準確認確認在 IQ、OQ 部分中確認的所有系統的儀表在執行
PQ 工作時，仍然在校準有效期內。
3 測量儀器校準確認根據校準管理程序，列出、定義和分類在執行PQ 時使
用的所有測量儀表。所有測量儀表已經根據校準管理程
序進行校準。校準使用的參考標準可追溯到國家標準。
4 取樣計劃詳細的取樣計劃，包括頻率和檢測項目。取樣應由質量
部門進行，或者在質量部門的監督下進行。
5 測試材料確認 PQ所用材料的檢測結果和數量都符合要求。所述材料
的生產和檢驗記錄已經得到審核和批準；如果在生產和
檢驗中有偏差，也已經得到解決。
6 性能和取樣確認三批確認批，時間長度與生產班次相同；在確認批中模
擬可能出現的中斷情況，如聯鎖裝置啟動或者突然停電
等。確認即使在最差情況下，壓片機能夠一致地生產出
重量、厚度和硬度在規格范圍內并且差異變化很小的片
劑。片劑規格至少達到USP 的最低標準。
對于片劑而言，關鍵指標是片重、有效成分含量、溶出度和硬度，次要的包括片厚和片劑的
完整性。由于PQ 主要是檢測壓片機的性能，可以只檢測片重、硬度、片厚和片劑完整性。
關于USP 的最低標準說明如下：USP<905>對重量變異的取樣和測量做了規定，但沒有規定
片重差異的接受標準[8]；事實上FDA 可以容忍的極限是5%，制藥企業應制定相當或更嚴格
的標準。另一方面，21CFR211.101 (a)規定：“The batch shall be formulated with the
intent to provide not less than 100 percent of the labeled or established
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amount of active ingredient.”。[1]制藥企業應根據這兩條制定一個合適的接受標準。
PQ 應挑戰工藝上限和工藝下限。對于壓片機而言，主要涉及的工藝參數一是速度，二是片
重，三是壓片力。速度是壓片機本身和生產需要決定的；片重是藥品配方決定的；壓片力受
到機器設置和片重的影響，壓片力決定硬度，與生物利用度關系很大。由于生物利用度和藥
品配方已經很大程度上限制了片重和壓片力的范圍，因此，與機器相關的主要參數就是速度。
應當確認在最差情況（worst scenario）下，速度上限和速度下限都能夠生產出符合要求的片
劑。通常的最差情況是大片重（大壓片力）；如果有多個產品，則應設計一種有代表性的最
差情況。速度上限和速度下限的設置如下圖。PQ 中的上下限與物料有很大關系，藥品生產
者應根據試驗確定。
關于驗證的兩個問題
問題一：如何使驗證方案適合不同國家的法規要求？
就各個國家法規要求的差異而言，IQ 和OQ 并無太大差異。PQ 和工藝驗證根據生產工藝、
藥典要求和各國法規要求而不同。清潔驗證是最困難也是最耗費金錢的；有些制藥企業寧可
再建一條專用生產線，也不愿意做清潔驗證。
因此，制藥企業在驗證時首先把IQ 和OQ 做好，事實證明IQ 和OQ 中的文件也是最難補的
文件。PQ 可以在選定即將進入市場（例如美國）的產品后重新設計；清潔驗證也應根據不
同的法規要求進行設計。這是比較經濟和現實的做法。
問題二：如何正確看待驗證？
21CFR210.1(a)指出，cGMP 僅規定了藥品生產的最低要求。[1]驗證并不是因為法規要求而產
生的，而是藥品生產部分必要的質量活動的法律化。比如IQ 檢查校準和維護，OQ 檢查操
作的有效性，PQ 檢查機器性能；這些本就是制藥企業應該做到的事情，只是國家將其法律
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化后，要求生產者建立相應程序和證據，證明已經達到基本要求。除驗證外，制藥企業還應
完善其它質量活動，為藥品的安全性、有效性和一致性提供保證。[9]
另一方面，對驗證也不能要求過度；否則將使民眾支付不必要的費用來獲得必要的藥品。質
量活動有一個核心概念：質量保證度。質量保證到何種程度是合適的？復核的人并不是越多
越好，滅菌時間不是越長越好，驗證也不是越精密越好。FDA 關于雙人復核的規定以及一
些統計學工具的應用，能夠給我們確定質量保證度時提供指南。中國目前的情況是總體上驗
證投入不足，但某些部分做得過度。因此，對于制藥企業，應當在符合法律和符合科學事實
的基礎上，建立適合于本企業情況的驗證體系。